三肽谷胱甘肽(GSH)，即γ- l-谷氨酰- l-半胱氨酰-甘氨酸，是一種普遍存在的低分子量巰基親核劑和重要的還原劑，代表了大多數(shù)需氧生物的中心氧化還原劑。谷胱甘肽還具有重要的功能，包括抗氧化保護、解毒、氧化還原穩(wěn)態(tài)、細胞信號傳導、鐵代謝/穩(wěn)態(tài)、DNA合成、基因表達、半胱氨酸/蛋白質代謝以及細胞增殖/分化或死亡(包括凋亡和鐵死亡)。

GSH的各種功能與GSH依賴性酶協(xié)同發(fā)揮作用。事實上，雖然谷胱甘肽具有直接的清除抗氧化作用，但其抗氧化功能主要是通過谷胱甘肽過氧化物酶催化的反應來還原去除H2O2、有機過氧化物(如脂質氫過氧化物)和過氧亞硝酸鹽;這種抗氧化活性還有助于過氧化物還原蛋白，酶進一步參與氧化還原信號傳導和分子伴侶活性。此外，GSH的解毒功能基本上是與谷胱甘肽轉移酶一起發(fā)揮的，而谷胱甘肽轉移酶也具有抗氧化特性。GSH在細胞質中由atp依賴的谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶合成，者催化半胱氨酸與谷氨酸連接形成γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GC)，后者將甘氨酸添加到γ-GC中形成GSH;GCL對GSH的合成具有限速作用，其體氨基酸半胱氨酸也具有限速作用，可作為n -乙酰半胱氨酸(NAC)的補充，后者是一種可用于治療的化合物。谷胱甘肽輸出細胞后，被膜錨定外膜酶γ-谷氨酰轉移酶降解，這一過程作為谷胱甘肽的合成和輸出發(fā)生在γ-谷氨酰循環(huán)中。谷胱甘肽也通過γ-谷氨酰環(huán)轉移酶的胞質酶ChaC家族發(fā)生胞內降解。谷胱甘肽的合成和降解、輸出、轉運到細胞器、用于多種重要功能以及通過谷胱甘肽還原酶從谷胱甘肽二硫中再生，都與谷胱甘肽的穩(wěn)態(tài)和代謝有關。

值得注意的是，GSH水平在衰老過程中下降，這種變化通常與GSH生物合成受損和導致細胞功能障礙有關。然而，有證據(jù)表明，在身心健康狀況良好的老年人中，GSH水平升高，提示GSH升高可能是健康壽命和壽命延長的標志，甚至是致病因素。谷胱甘肽水平在衰老中的意義也被認為與治療的可能性和補充策略有關，基于各種化合物的使用，包括nac -甘氨酸，旨在增加谷胱甘肽和相關的防御，以改善人類的健康狀況和對抗衰老過程。

多年來，已經形成了許多理論來解釋衰老和衰老相關疾病的分子機制。其中一個備受關注的理論是所謂的衰老自由基理論，該理論認為衰老和相關的退行性疾病是由于不加選擇的有害的自由基攻擊細胞成分而導致的細胞氧化損傷的積累。經過多年的研究，人們認識到自由基，特別是活性氧(ROS)、抗氧化劑和氧化應激在衰老的病理生理過程中發(fā)揮著復雜的作用。特別是，一定程度的ROS生成，尤其是在輕度氧化應激的線粒體水平，可能會誘導內源性防御機制，增加抗壓能力、恢復力和壽命，這一過程被稱為“線粒體興奮效應”，是更廣泛術語“興奮效應”的延伸。如果細胞能夠應對相對溫和的ROS活性引起的應激，則可能發(fā)生無損傷的適應甚至增強；然而，如果細胞及其抗氧化能力被大量和長時間的活性氧作用所淹沒，那么就會發(fā)生氧化應激和損傷、細胞功能障礙和病理狀態(tài)，包括衰老及其退行性疾病。這一病況已被命名為氧化應激，在這種情況下，過氧化氫(H2O2)，主要由線粒體和NADPH氧化酶(NOXs)產生，不僅可以作為破壞性的ROS，而且特別是作為關鍵的信號轉導劑。

事實上，在生理低濃度的H2O2，即在低納摩爾范圍(1-100 nM)，誘導氧化還原敏感的蛋白質半胱氨酸巰基(P-SH)以反應性硫酯形式存在的一氧化，導致蛋白質磺酸(P-SOH)形成，并作為一種可逆的信號轉導機制;這種生理功能被命名為氧化正應激。然而，超生理高濃度的H2O2 (> 100 nM)進一步氧化P-SOH為亞胺基(P-SO2H)和不可修復的磺酸基(P-SO3H)物質，以及蛋白質以外的其他生物分子，包括脂質和DNA，從而誘導氧化損傷、氧化應激和病理。因此，氧化和抗氧化力量之間的平衡，即細胞氧化還原平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)，允許適當?shù)难趸�還原信號而沒有氧化應激，對細胞功能和完整性至關重要，它的改變有利于衰老過程;具體而言，細胞氧化還原狀態(tài)的促氧化轉移與氧化還原信號中斷相關。此外，氧化誘導的脂質過氧化產物，如脂質過氧化氫(LOOHs)分解產生的反應性醛4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)，有助于衰老。除了發(fā)揮細胞毒性作用，4-HNE可能作為信號分子參與調節(jié)應激敏感的轉錄因子，也受H2O2調節(jié)，包括核因子e2相關因子2 (Nrf2)，激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF-κB)。一般來說，低濃度的4-HNE促進細胞增殖和有益的激素反應，而在較高濃度的氧化負荷下，細胞損傷或死亡包括凋亡和衰老過程。在這種情況下，4-HNE負荷隨著年齡的增長而發(fā)生，而4-HNE和4-HNE-蛋白質加合物水平的降低與壽命的增加相關。此外，脂質過氧化反應醛解毒作用的改變已被報道為衰老的潛在機制；同時發(fā)現(xiàn)在老年人類動脈組織中，脂質過氧化反應性醛(如4-HNE)的解毒和脂質過氧化物負荷受損。

谷胱甘肽(GSH)參與細胞氧化還原平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)/信號傳導，與谷胱甘肽依賴的酶一起控制特殊的促氧化物質(特別是H2O2和LOOHs)以及反應性醛(如4-HNE)的水平和作用;因此，谷胱甘肽在衰老和衰老相關疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。

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