腫瘤組織由癌細胞及其周圍的基質細胞組成，這些基質細胞具有不同的遺傳和表觀遺傳背景，形成了腫瘤內異質性。由于癌細胞所在的微環(huán)境與正常細胞顯著不同，因此它們需要迅速適應缺氧和營養(yǎng)不足的條件。這種適應機制稱為“代謝重編程”，已被認定為癌癥的10個標志特征。腫瘤細胞在缺氧和營養(yǎng)不足時使用糖酵解快速提供ATP（腺苷三磷酸）以支持自身生長，同時通過戊糖磷酸途徑（PPP）和絲氨酸代謝途徑提供細胞復制所需的生物大分子。代謝重編程對癌細胞的惡性轉化和腫瘤的侵襲、轉移至關重要，在調節(jié)免疫微環(huán)境和對癌癥免疫治療的反應中起著關鍵作用。

一、脂質在腫瘤細胞中的特定功能

能量儲存：腫瘤細胞通過脂質儲存和利用來滿足其高能量需求。
膜結構支持：脂質是細胞膜的重要組成部分，支持腫瘤細胞的結構和功能。
信號傳導：脂質參與細胞信號傳導途徑，調節(jié)腫瘤細胞的生長和存活。
促進增殖和侵襲：某些脂質如磷脂和鞘脂可以促進腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。
調節(jié)免疫反應：脂質可以影響腫瘤微環(huán)境中的免疫反應，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

這些功能使脂質在腫瘤發(fā)展和治療中扮演重要角色。

二、腫瘤中的異常脂質代謝

脂質代謝，尤其是合成代謝，在腫瘤細胞中高度活躍，促進它們在 TME 中的生存和發(fā)育，其特征是參與脂質攝取、合成、儲存和分解的受體和關鍵酶的高表達。然而，由于腫瘤的類型、階段和微環(huán)境不同，關鍵酶的表達是不同的。在膜中，磷脂（PL）釋放的脂肪酸（AA）參與列腺素（PG）合成途徑，影響炎癥和氧化還原平衡。外源性脂質，特別是必需脂肪酸（FAs），可以通過各種受體轉運進入細胞膜，形成單不飽和脂肪酸（MUFA）。在線粒體中，乙酰輔酶A（AcCoA）可以從葡萄糖、谷氨酰胺、乙酸或酮體中生成，并隨后進入細胞質繼續(xù)進行脂肪酸合成。在內質網(wǎng)中，AcCoA參與合成膽固醇（TC），其中間產物與脂質修飾和氧化還原平衡相關。在細胞質中，脂肪酸的de novo合成產物是飽和脂肪酸（SFA），這些SFA進一步延長和去飽和化形成單不飽和脂肪酸（MUFA）。多余的脂質以甘油三酯（TAG）和膽固醇酯（CE）形式儲存在脂滴（LDs）中，而脂肪酸則作為脂質重塑的底物通過Lands循環(huán)利用，并在需要時釋放。

三、脂質代謝信號通路

脂質代謝的關鍵酶的表達可以通過多種信號通路進行調控，包括AMPK、mTOR、PPAR、SREBP和LXR信號通路。在內質網(wǎng)中，SREBP作為非活躍體，作為跨膜蛋白存在，并與伴侶蛋白SREBP剪切激活蛋白（SCAP）結合。當細胞內膽固醇水平降低時，SREBP被轉運到高爾基體，在那里經(jīng)過兩步蛋白水解過程釋放出N端半部分蛋白，然后成熟的SREBP轉移到細胞核。在細胞核中，控制脂肪酸（FA）和膽固醇（TC）合成與轉運的轉錄調節(jié)因子包括SREBP、LXR和PPAR，它們分別以同源二聚體或異源二聚體的形式結合在其靶基因的啟動子區(qū)域的SREs、LXRE和PPREs。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，能量應激、鈣離子（Ca2+）水平升高和氧化應激增加AMP/ATP或ADP/ATP比率，激活AMPK但抑制mTOR，從而促進自噬。

四、脂質代謝重編程對TME的影響

腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤免疫和免疫治療中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細胞可以改變腫瘤微環(huán)境內細胞的代謝，尤其是腫瘤相關免疫細胞，進而干擾腫瘤細胞的代謝。腫瘤細胞對營養(yǎng)物質的需求很高，但營養(yǎng)物質供應不足會導致腫瘤微環(huán)境出現(xiàn)代謝應激，主要表現(xiàn)為缺氧引起的缺氧環(huán)境和缺糖引起的能量競爭。此外，腫瘤細胞或其他細胞的代謝產物在微環(huán)境內積聚，形成由乳酸堆積引起的低pH環(huán)境和由脂質和ROS堆積引起的脂質過氧化環(huán)境。因此，腫瘤細胞和免疫細胞會發(fā)生代謝重編程以規(guī)避這些限制，從而影響腫瘤免疫反應。

五、脂質代謝重編程的臨床應用

脂質代謝重編程是一個新興域，涉及通過調整脂質代謝途徑來干預疾病或促進健康。它在代謝綜合癥、心血管疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、炎癥、肝臟疾病等方面展現(xiàn)了廣泛的臨床潛力。通過改變脂質代謝，可以改善胰島素抵抗、降低膽固醇和甘油三酯水平、干擾癌細胞的脂質合成、調節(jié)炎癥反應，并減緩神經(jīng)退行性疾病的進展。隨著研究的深入，脂質代謝重編程有望提供更多個體化的治療方案。菲恩生物開發(fā)了一系列脂質代謝相關的ELISA試劑盒，如膽固醇，脂肪酸等標志物的ELISA試劑盒，以支持您的研究工作。

原創(chuàng)作者：武漢菲恩生物科技有限公司