細(xì)胞焦亡是一種溶解性和炎癥性的程序性細(xì)胞死亡，通常由炎癥小體觸發(fā)并由 gasdermin 蛋白執(zhí)行。細(xì)胞焦亡的主要特征是細(xì)胞腫脹、膜穿孔和細(xì)胞內(nèi)容物釋放。在正常生理學(xué)中，細(xì)胞焦亡在宿主防御病原體感染中起著關(guān)鍵作用。然而，過度的細(xì)胞焦亡可能導(dǎo)致過度和持續(xù)的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致炎癥疾病的發(fā)生。作為一種免疫原性細(xì)胞死亡，細(xì)胞焦亡可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡死亡和激活強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫力作為一種新的癌癥消除策略。這應(yīng)該會為未來的發(fā)展方向提供啟示，并為利用細(xì)胞焦亡作為對抗炎癥疾病和癌癥的有力工具提供新思路。

一、信號通路

目已鑒定出四種主要的信號通路在其誘導(dǎo)中發(fā)揮作用。這些通路包括經(jīng)典和非經(jīng)典的炎癥小體通路、凋亡caspase介導(dǎo)的通路以及基于顆粒酶的通路。

在這些信號通路中，gasdermin蛋白充當(dāng)了終的執(zhí)行者，其活性需要通過上游的caspase或顆粒酶的切割來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)其功能，caspase可以分為炎癥caspase和凋亡caspase。炎癥caspase，如caspase-1/4/5/11主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡來阻止入侵病原體的復(fù)制，并通過加工促炎細(xì)胞因子來促進(jìn)其成熟和釋放，從而在先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。具體來說，caspase-1在經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑中通過多蛋白復(fù)合物（稱為炎癥小體）被激活。而炎癥caspase-4、-5和-11則不依賴這種復(fù)合物即可激活，它們能夠直接結(jié)合脂多糖（LPS）。

另一方面，凋亡性caspase主要負(fù)責(zé)啟動和執(zhí)行細(xì)胞凋亡。然而，近期研究表明，這些caspase也能夠作為蛋白酶切割gasdermins，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了凋亡caspase在細(xì)胞焦亡中的新角色。此外，基于顆粒酶的信號通路也是細(xì)胞焦亡的一個重要途徑，其具體機(jī)制尚在進(jìn)一步研究中。

二、抑制焦亡治療炎性疾病

在正常生理中，適度的細(xì)胞焦亡在宿主防御病原微生物中起著重要作用。然而，過度激活的細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)失調(diào)和細(xì)胞死亡可能參與許多疾病的病理進(jìn)展，尤其是炎癥性疾病。動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制涉及平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、促炎細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞死亡，其中細(xì)胞焦亡在動脈粥樣硬化和心血管疾病中扮演關(guān)鍵角色。研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇晶體通過NLRP3炎癥小體激活caspase-1，引發(fā)炎癥反應(yīng)。針對細(xì)胞焦亡的治療策略如NLRP3炎癥小體抑制劑（如INF4E、OLT1177、MCC950）和秋水仙堿，在小鼠和豬模型中可以顯著減少心肌損傷和改善心臟功能，該圖示為針對焦亡治療心血管疾病的潛在策略。

三、脂質(zhì)代謝信號通路

脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶的表達(dá)可以通過多種信號通路進(jìn)行調(diào)控，包括AMPK、mTOR、PPAR、SREBP和LXR信號通路。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，SREBP作為非活躍體，作為跨膜蛋白存在，并與伴侶蛋白SREBP剪切激活蛋白（SCAP）結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低時，SREBP被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，在那里經(jīng)過兩步蛋白水解過程釋放出N端半部分蛋白，然后成熟的SREBP轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。在細(xì)胞核中，控制脂肪酸（FA）和膽固醇（TC）合成與轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子包括SREBP、LXR和PPAR，它們分別以同源二聚體或異源二聚體的形式結(jié)合在其靶基因的啟動子區(qū)域的SREs、LXRE和PPREs。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，能量應(yīng)激、鈣離子（Ca2+）水平升高和氧化應(yīng)激增加AMP/ATP或ADP/ATP比率，激活A(yù)MPK但抑制mTOR，從而促進(jìn)自噬。

肝病是危害全球人類健康的嚴(yán)重問題。有研究表明，細(xì)胞焦亡在肝病（如NAFLD和酒精性肝�。┲邪l(fā)揮重要作用，主要通過NLRP3炎癥小體和GSDMD-NT調(diào)節(jié)炎癥和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡與肝纖維化和炎癥密切相關(guān)，抑制NLRP3炎癥小體或其下游信號通路可以減輕肝損傷和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化，通過減少IL-18和IL-1β的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞死亡。治療策略包括使用NLRP3抑制劑（如MCC950）、P2X7抑制劑、草藥提取物（如水飛薊素、二氫槲皮素）等。

為了滿足科研人員需求，菲恩生物研發(fā)了一系列用于細(xì)胞焦亡及疾病檢測的試劑盒，該試劑盒靈敏度高，特異性好，F(xiàn)ineTest產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)、病理學(xué)及腫瘤學(xué)研究等多種應(yīng)用。

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